Standa sérhagsmunir lyfjaframleiðenda í vegi fyrir lýðheilsu landsmanna?

Allmörg lyf hafa verið rannsökuð í tengslum við COVID-19 víðs vegar um heiminn. Remdesivir er þó eina lyfið sem hefur fengið markaðsleyfi á Íslandi gegn COVID-19. Remdesivir fékk fyrst neyðarmarkaðsleyfi frá bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitinu (FDA) og síðar frá Sérfræðinganefnd Lyfjastofnunar Evrópu um lyf fyrir menn (CHMP). Haft er eftir formanni CHMP að klínískar rannsóknir séu gullinn staðall(1). Þegar klínískar rannsóknir eru gerðar eru ýmsir þættir fyrirfram ákveðnir svo sem upplýsingar um fjölda þátttakenda, tilgátan, útkomubreytur og svo framvegis. Þetta er nauðsynlegt til að sporna gegn hagræðingu niðurstaðna eftirá, það er, gegn hlutdrægni. Hins vegar hefur bandaríska mat-væla- og lyfjaeftirlitið (FDA) gefið leyfi fyrir svokallaðri „aðlagaðri klínískri rannsókn“ til að auka hraða rannsókna þó án þess að grafa undan heilindum hennar. Þessi aukni sveigjanleiki leyfir þó ekki hagræðingu á hvaða máta eða tíma sem er heldur á að vera fyrirfram skilgreindur rammi og breytingar mega ekki eiga sér stað eftir tölfræðiúrvinnslu (interim analysis)(2). Vegna brot á þessum reglum hefur „aðlögunar“ rannsókn á lyfinu Remdesivir verið kærð til Evrópuráðs(3). Skoðum nánar þessa rannsókn á Remdesivir.

1. Í upphafi átti rannsóknin að innihalda 440 þátttakendur4 hins vegar jókst fjöldi þátttakenda smátt og smátt, einnig eftir tölfræðiúrvinnslu, og varð að lokum 1062(4).

2. Remdesivir inniheldur svokölluð óvirk efni: saltsýru og/eða natríumhýdroxíð en samanburðarhópnum var einnig gefin þessi efni en ekki lyfleysa líkt og fullyrt var(5). Þessi efni geta valdið eitrun og skemmdum í vefjum(6,7) sem getur gefið hagstæðari samanburð fyrir Remdesivir samanborið við „lyfleysu“.

3. Það sem hefur hlotið mestu gagnrýni(8) er að í miðri rannsókn var útkomubreytan „dauðsföll“ fjarðlægð(5). Það var því ekki lengur verið að meta hvort lyfið bjargaði mannslífum. Eftir nokkra gagnrýni(9) var þessi ákvörðun dregin tilbaka. Þrátt fyrir endurteknar breytingar á tilrauninni tókst ekki að sýna fram á að Remdesivir drægi úr dauðsföllum. Í besta falli gat Remdesivir mögulega hraðað bataferlinu um 36%(4).

4. Hvað með aðrar rannsóknir á Remdesivir? Rannsókn birt í vísindatímaritinu Lancet með 236 þátttakendum tókst ekki að finna virkni Remdesivir gegn COVID-19, 14% þeirra sem fengu Remdesivir létust miðað við 13% í samanburðarhópnum. Auk þess var óvenju hátt hlutfall þátttakenda sem hætti áður en rannsókn lauk vegna aukaverkana(10). Önnur rannsókn fann að fimm daga Remdesivir meðferð stytti bataferlið en þessi áhrif fundust ekki þegar Remdesivir var gefið í tíu daga(11). Það er, lengri Remdisivir gjöf leiddi til minni bata, sem er ekki sannfærandi. Ný yfirlitsgrein á Remdesivir komst að þeirri niðurstöðu að „aðlögunar“ rannsóknin hafi haft mikla áhættu á hlutdrægni vegna vals á því hvaða niðurstöður væru kynntar, þar sem aðal útkomubreytan varð „batatími“ eftir tvær fyrri breytingar. Lokaorð þessarar yfirlitsgreinar eru að það sé ekki ennþá hægt að draga þá ályktun að Remdesivir geri gagn við meðhöndlun á COVID-198 og Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin (WHO) tekur í sama streng varðandi Remdesivir(12).

Til samanburðar hafa verið gerðar margar rannsóknir á öðrum lyfjum. Þar má nefna Ivermectin og Hýdroxíklórókín. Guðmundur Karl Snæbjörnsson læknir benti á í útvarpsþættinum Harmageddon að nú væru komnar tugir rannsókna sem allar bentu til mjög góðra verkunar Ivermectin gegn COVID-19 með litlum aukaverkunum(13). Heimildaleit rennir stoðum undir þessar staðhæfingar(14) og nú hafa birst 41 rannsókn sem allar styðja notkun Ivermectin með að meðaltali 78-86% lækkun á dánartíðni. Engu að síður sendi Lyfjastofnun Guðmundi póst um að fjarlægja tvær Facebook-færslur þar sem hann fjallaði um Ivermectin og kosti þess gegn COVID-19. Yrði færslunum ekki eytt ætti Guðmundur yfir höfði sér dagsektir og lögsókn(15).

Undarlegt er að bandaríska heilbrigðisstofnunin (NIH) ákvað að draga meðmæli sín tilbaka varðandi Ivermectin gegn COVID-19. Rökin voru að það vanti fleiri stórar, vel hannaðar rannsóknir á lyfinu(16). Vandamálið er að það er erfiðara að fjármagna stórar rannsóknir á lyfjum með útrunnið einkaleyfi heldur en á nýjum lyfjum með einkaleyfi. Ekki má líta framhjá styrkleika þess að allar rannsóknirnar á Ivermectin, sem voru gerðar af mismunandi vísindamönnum, fundu jákvæða virkni. Það dregur úr líkum þess að niðurstöður séu hlutdrægar og eru að því leitinu til áreiðanlegri en ein stór rannsókn gerð af framleiðendanum sjálfum. Líkurnar á því að 41 rannsókn finni allar góða virkni lyfs af tilviljun eru einn á móti trilljón(14).

Annað lyf sem hefur verið umdeilt í COVID-19 faraldrinum er Hýdroxíklórókín (og Klórókín sem er eldri tegund af lyfinu). Í maí 2020 birtist grein sem fann að Hýdroxíklórókín var ekki aðeins gagnslaus gegn COVID-19 heldur leiddi það til aukinnar dánartíðni(17). Fljótlega fóru vísindamenn að taka eftir ósamræmi í þessari rannsókn og við nánari skoðun kom í ljós að gögnin sem rannsóknin byggði á voru gölluð og greinin var afturkölluð(18). Skaðinn var þó skeður því margar rannsóknir á lyfinu höfðu þegar verið stöðvaðar. Þá vaknar spurningin hvort það hefði verið hægt að bjarga mannslífum hefði þessi gallaða grein aldrei verið birt?

Eftir að rannsóknir á Hýdroxíklórókín hófust aftur hafa niðurstöður verið á ýmsa vegu og því skoðaði ein yfirlitsgrein hvaða þættir gætu orsakað mismunandi niðurstöður(19). Í ljós kom að klínískar rannsóknir fundu jákvæð áhrif lyfsins en ekki rannsóknir sem byggðu á sjúkraskrám. Hið síðarnefnda innihélt ekki handahófskennd úrtök, mörg lyf voru notuð í einu og ýmsar upplýsingar skorti svo sem skammtastærð, tímalengd lyfjagjafar o.s.frv. The American Journal of Medicine(20) og fleiri bentu á að lykillin að virkni Hýdroxíklórókín hafi verið að gefa það samhliða sýklalyfinu Azitrómýcín eða sínki og að hefja meðferð snemma(21,22). Enn eru margar rannsóknir í bígerð sem munu enn frekar skýra virkni þessa lyfs, sem hefur ekki einkaleyfi.

Bandaríska heilbrigðisstofnunin (NIH) sem er yfir Ofnæmis- og smitsjúkdómastofnun Bandaríkjanna (NIAID) hefur hlotið gagnrýni23 fyrir að fjármagna 115 rannsóknir á COVID-19, þar á meðal með Remdesivir, en ekki eina rannsókn á Ivermectin(24) né Hýdroxíklórókín. Anthony Fauci, yfirmaður Ofnæmis- og smitsjúkdómastofnun Bandaríkjanna (NIAID), hefur sagt að virkni Hýdroxíklórókín sé aðeins byggð á óvísindalegum frásögnum (anecdotal)(25) og þegar kemur að Ivermectin virðist ríkja þögn. Það lyf sem Fauci mælir með er Remdesivir, sem er eðlilegt þar sem það hefur neyðarmarkaðsleyfi frá FDA, en NIAID sem Fauci veitir forstöðu var styrktar- og samstarfsaðili „aðlögunar“ rannsóknarinnar á Remdesivir.

Remdesivir hefur nú uppskorið 2,8 billjónir(26) í baráttunni gegn COVID-19 þrátt fyrir að lyfið bjargi ekki mannslífum, dragi ekki úr notkun öndunarvéla4 og umdeilt er hversu mikið eða hvort það hraði bataferlinu8. Á hinn boginn virðist Ivermectin einmitt gera all þetta og draga úr dánarlíkum um 78-86%14. Það virðist vera erfiðara að fá fjármagn til að rannsaka lyf þar sem einkaleyfið er útrunnið heldur en ný lyf með einkaleyfi. Spenna milli hagsmuna lyfjafyrirtækja og lýðheilsu er vel þekkt fyrirbæri(27) og því er nauðsynlegt að spyrja hvort íslensk heilbrigðisyfirvöld séu að vernda lýðheilsu landsmanna eða sérhagsmuni lyfjaframleiðenda?

Höfundur er dokorsnemi í heila-, hugarstarfsemi og hegðun

Heimildir

(1) CHMP fundaði í gær um rannsóknarlyfið remdesivir í COVID-19 https://www.lyfjastofnun.is/frettir/chmp-fundadi-i-gaer-um-rannsoknarlyfid-remdesivir-i-covid-19/

(2) Mahajan, R.; Gupta, K. Adaptive Design Clinical Trials: Methodology, Challenges and Prospect. Indian J Pharmacol 2010, 42 (4), 201–207. https://doi.org/10.4103/0253-7613.68417.

(3) Remdesivir (COVID-19): investigating conflicts of interest concerning remdesivir in the EMA and in Europe https://www.europarl.europa.eu/doceo/document/E-9-2020-006512_EN.html

(4) Beigel, J. H.; Tomashek, K. M.; Dodd, L. E.; Mehta, A. K.; Zingman, B. S.; Kalil, A. C.; Hohmann, E.; Chu, H. Y.; Luetkemeyer, A.; Kline, S.; Lopez de Castilla, D.; Finberg, R. W.; Dierberg, K.; Tapson, V.; Hsieh, L.; Patterson, T. F.; Paredes, R.; Sweeney, D. A.; Short, W. R.; Touloumi, G.; Lye, D. C.; Ohmagari, N.; Oh, M.-D.; Ruiz-Palacios, G. M.; Benfield, T.; Fätkenheuer, G.; Kortepeter, M. G.; Atmar, R. L.; Creech, C. B.; Lundgren, J.; Babiker, A. G.; Pett, S.; Neaton, J. D.; Burgess, T. H.; Bonnett, T.; Green, M.; Makowski, M.; Osinusi, A.; Nayak, S.; Lane, H. C.; ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med 2020, 383 (19), 1813–1826. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764.

(5) History of Changes for Study: NCT04280705 https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04280705?A=10&B=15&C=Side-by-Side#OutcomeMeasures

(6) Sodium hydroxide poisoning: MedlinePlus Medical Encyclopedia https://medlineplus.gov/ency/article/002487.htm

(7) Hydrochloric acid poisoning: MedlinePlus Medical Encyclopedia https://medlineplus.gov/ency/article/002498.htm

(8) Piscoya, A.; Ng-Sueng, L. F.; Riego, A. P. del; Cerna-Viacava, R.; Pasupuleti, V.; Roman, Y. M.; Thota, P.; White, C. M.; Hernandez, A. V. Efficacy and Harms of Remdesivir for the Treatment of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLOS ONE 2020, 15 (12), e0243705. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243705.

(9) Didier Raoult en Twitter https://twitter.com/raoult_didier/status/1255824103099039745

(10) Wang, Y.; Zhang, D.; Du, G.; Du, R.; Zhao, J.; Jin, Y.; Fu, S.; Gao, L.; Cheng, Z.; Lu, Q.; Hu, Y.; Luo, G.; Wang, K.; Lu, Y.; Li, H.; Wang, S.; Ruan, S.; Yang, C.; Mei, C.; Wang, Y.; Ding, D.; Wu, F.; Tang, X.; Ye, X.; Ye, Y.; Liu, B.; Yang, J.; Yin, W.; Wang, A.; Fan, G.; Zhou, F.; Liu, Z.; Gu, X.; Xu, J.; Shang, L.; Zhang, Y.; Cao, L.; Guo, T.; Wan, Y.; Qin, H.; Jiang, Y.; Jaki, T.; Hayden, F. G.; Horby, P. W.; Cao, B.; Wang, C. Remdesivir in Adults with Severe COVID-19: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Trial. The Lancet 2020, 395 (10236), 1569–1578. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9.

(11) Spinner, C. D.; Gottlieb, R. L.; Criner, G. J.; Arribas López, J. R.; Cattelan, A. M.; Soriano Viladomiu, A.; Ogbuagu, O.; Malhotra, P.; Mullane, K. M.; Castagna, A.; Chai, L. Y. A.; Roestenberg, M.; Tsang, O. T. Y.; Bernasconi, E.; Le Turnier, P.; Chang, S.-C.; SenGupta, D.; Hyland, R. H.; Osinusi, A. O.; Cao, H.; Blair, C.; Wang, H.; Gaggar, A.; Brainard, D. M.; McPhail, M. J.; Bhagani, S.; Ahn, M. Y.; Sanyal, A. J.; Huhn, G.; Marty, F. M.; GS-US-540-5774 Investigators. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020, 324 (11), 1048–1057. https://doi.org/10.1001/jama.2020.16349.

(12) Remdesivir shouldn’t be used on hospitalized Covid-19 patients, WHO advises https://www.nbcnews.com/health/health-news/remdesivir-shouldn-t-be-used-hospitalized-covid-19-patients-who-n1248320

(13) Harmageddon - Fyrirbyggjandi og góð vörn við Covid - Vísir https://www.visir.is/k/16ae4790-4636-4780-9919-87c1ed36c41c-1611063005986

(14) Ivermectin is effective for COVID-19: real-time meta analysis of 39 studies https://ivmmeta.com/

(15) Óheimilt að mæla með Ivermectin lyfinu https://www.frettabladid.is/frettir/banna-jakvaed-skrif-um-lyfid-ivermectin/

(16) Controversy Flares Over Ivermectin for COVID-19 http://www.medscape.com/viewarticle/944440

(17) Mehra, M. R.; Desai, S. S.; Ruschitzka, F.; Patel, A. N. RETRACTED: Hydroxychloroquine or Chloroquine with or without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. The Lancet 2020, 0 (0). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6.

(18) Hvað er hýdroxíklórókín og gagnast það við COVID-19? http://www.visindavefur.is/svar.php?id=79229

(19) Million, M.; Gautret, P.; Colson, P.; Roussel, Y.; Dubourg, G.; Chabriere, E.; Honore, S.; Rolain, J.-M.; Fenollar, F.; Fournier, P.-E.; Lagier, J.-C.; Parola, P.; Brouqui, P.; Raoult, D. Clinical Efficacy of Chloroquine Derivatives in COVID-19 Infection: Comparative Meta-Analysis between the Big Data and the Real World. New Microbes and New Infections 2020, 38, 100709. https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100709.

(20) McCullough, P. A.; Kelly, R. J.; Ruocco, G.; Lerma, E.; Tumlin, J.; Wheelan, K. R.; Katz, N.; Lepor, N. E.; Vijay, K.; Carter, H.; Singh, B.; McCullough, S. P.; Bhambi, B. K.; Palazzuoli, A.; Ferrari, G. M. D.; Milligan, G. P.; Safder, T.; Tecson, K. M.; Wang, D. D.; McKinnon, J. E.; O’Neill, W. W.; Zervos, M.; Risch, H. A. Pathophysiological Basis and Rationale for Early Outpatient Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection. The American Journal of Medicine 2021, 134 (1), 16–22. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.07.003.

(21) Lagier, J.-C.; Million, M.; Gautret, P.; Colson, P.; Cortaredona, S.; Giraud-Gatineau, A.; Honoré, S.; Gaubert, J.-Y.; Fournier, P.-E.; Tissot-Dupont, H.; Chabrière, E.; Stein, A.; Deharo, J.-C.; Fenollar, F.; Rolain, J.-M.; Obadia, Y.; Jacquier, A.; La Scola, B.; Brouqui, P.; Drancourt, M.; Parola, P.; Raoult, D. Outcomes of 3,737 COVID-19 Patients Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin and Other Regimens in Marseille, France: A Retrospective Analysis. Travel Med Infect Dis 2020, 36, 101791. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101791.

(22) Derwand, R.; Scholz, M.; Zelenko, V. COVID-19 Outpatients: Early Risk-Stratified Treatment with Zinc plus Low-Dose Hydroxychloroquine and Azithromycin: A Retrospective Case Series Study. Int J Antimicrob Agents 2020, 56 (6), 106214. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106214.

(23) A Letter to NIH and Dr. Anthony Fauci. Is Anybody Home? https://trialsitenews.com/a-letter-to-nih-and-dr-anthony-fauci-is-anybody-home/

(24) ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Covid19&cntry=US&fund=0#.

(25) McEvoy, J. ‘It Wasn’t Just Hydroxychloroquine’: Fauci Says Trump’s Covid Response Was Based On Anecdotal Evidence https://www.forbes.com/sites/jemimamcevoy/2021/01/26/it-wasnt-just-hydroxychloroquine-fauci-says-trumps-covid-response-was-based-on-anecdotal-evidence/

(26) says, J. C. Gilead’s Remdesivir Sales Are Surging, but Investors Aren’t Impressed. STAT, 2021.

(27) BONADIO, E.; BALDINI, A. COVID-19, Patents and the Never-Ending Tension between Proprietary Rights and the Protection of Public Health. Eur J Risk Regul 1–6. https://doi.org/10.1017/err.2020.24.